Yoichi Isagi hanya tinggal beberapa saat lagi untuk mencetak gol yang akan membawa tim sepak bola sekolah menengahnya ke tingkat nasional, namun keputusan sepersekian detik untuk mengoper bola ke rekan setimnya membuatnya harus menerima kenyataan itu. Pahit, bingung, dan kecewa, Isagi bertanya-tanya apakah hasilnya akan berbeda seandainya dia tidak mengoper bola. Ketika sang penyerang muda kembali ke negaranya, sebuah undangan dari Persatuan Sepak Bola Jepang telah menunggunya. Melalui proses pengambilan keputusan yang sewenang-wenang dan bias, Isagi menjadi salah satu dari tiga ratus striker U-18 yang dipilih untuk proyek kontroversial bernama Blue Lock.
Tujuan utama dari proyek ini adalah untuk menjadikan salah satu pemain yang terpilih sebagai penyerang bintang tim nasional Jepang. Untuk menemukan peserta terbaik, setiap pemain yang terpilih harus bersaing dengan pemain lain melalui serangkaian kompetisi individu dan tim untuk mencapai puncak. Mengesampingkan keberatan etisnya terhadap proyek ini, Isagi merasa terdorong untuk berjuang mencapai puncak, bahkan jika itu berarti menghancurkan impian 299 penyerang muda yang bercita-cita tinggi.
