Hole-sebuah distrik yang gelap, kumuh, dan tidak teratur di mana yang kuat memangsa yang lemah dan kematian adalah hal yang biasa-terlihat sesuai dengan nama yang diberikan kepadanya. Sebuah dunia yang terpisah dari hukum dan etika, ini adalah tempat ujian bagi para pengguna sihir yang menguasainya. Sebagai ras yang menduduki tangga tertinggi dalam masyarakat mereka, para pengguna sihir menganggap para penghuni Hole tidak lebih dari serangga. Dibunuh, dimutilasi, dan dijadikan percobaan tanpa berpikir panjang, penghuni Hole yang tak berdaya mengotori lorong-lorong rumah sakit Hole setiap hari.
Memiliki akses bebas ke dan dari tangki septik, dan dengan sedikit tantangan terhadap otoritas mereka, para pengguna sihir tampak tak tergoyahkan oleh sebagian besar orang-kecuali beberapa orang. Kaiman, yang lebih mirip reptil daripada manusia, adalah salah satu dari mereka. Dia memburu mereka dalam pencarian jawaban yang lalai hanya dengan sepasang bayonet terpercaya dan kekebalannya terhadap sihir. Dikutuk oleh penampilannya dan tersiksa oleh mimpi buruk, pengguna sihir adalah satu-satunya petunjuk baginya untuk mengembalikan hidupnya menjadi normal. Dengan hambatan terbesarnya adalah perutnya, teman wanitanya Nikaidou, yang mengelola restoran Hungry Bug, adalah sekutu terbesarnya.
Berlatar belakang dunia berpasir dengan desain neraka, Dorohedoro berhasil memadukan komedi dan keceriaan dengan kematian dan pembantaian. Mengambil banyak lika-liku saat mengikuti kehidupan penduduk Hole, film ini menjalin dunia unik yang tidak wajar dan penampilan suram yang tidak cocok untuk orang yang mudah mual atau mudah terganggu.
