Senjata eksoskeleton yang direkayasa oleh Jepang, Infinite Stratos (IS) hanya dapat dikemudikan oleh wanita. Kekuatan dan kemampuan tempurnya sangat besar sehingga perjanjian internasional telah ditandatangani untuk melarang penggunaannya sebagai aset militer.
Ketika diketahui bahwa Ichika Orimura yang berusia 15 tahun adalah satu-satunya pria yang mampu mengemudikan IS, dia secara paksa didaftarkan ke Infinite Stratos Academy: sekolah asrama khusus wanita, yang murid-muridnya akan menjadi pilot IS. Di sekolah pelatihan ini, Ichika dipertemukan dengan dua teman masa kecilnya, Houki Shinonono dan Lingyin Huang, dan berteman dengan Cecilia Alcott, perwakilan IS dari Inggris.
Dipandu oleh pilot legendaris Chifuyu Orimura-wali kelas mereka yang tegas dan kakak perempuan Ichika-Ichika dan para siswi harus menggunakan semua yang mereka miliki untuk mempertahankan diri mereka dan akademi mereka dari bahaya yang akan muncul selama masa sekolah mereka yang mendebarkan.
