Karena kemampuannya yang tidak biasa untuk melihat makhluk aneh yang disebut youkai, Takashi Natsume tidak pernah bisa menyesuaikan diri. Dipindahkan dari satu panti asuhan ke panti asuhan lainnya, ia merasa terisolasi dan kesepian. Seiring berjalannya waktu, dia menerima bahwa tidak ada yang akan mempercayainya dan menutup diri dari para pengasuh dan teman sekelasnya.
Ketika Natsume secara tidak sengaja memecahkan penghalang tak berwujud, dia membebaskan Madara-seorang roh perkasa dalam bentuk kucing yang beruntung. Madara menyadari bahwa Natsume memiliki kemiripan yang luar biasa dengan mendiang neneknya, Reiko Natsume, seorang gadis buangan yang menjadi terkenal di seluruh dunia youkai karena menciptakan Buku Teman. Buku itu sekarang dimiliki Natsume, bersama dengan kekuatannya untuk memanggil nama-nama tertulis dari para youkai yang telah dikalahkan Reiko.
Tanpa tertarik dengan kekuatannya, Natsume memutuskan untuk menyimpan buku tersebut demi kenangan neneknya dan melindunginya dari para youkai yang licik. Oleh karena itu, dia membuat kesepakatan dengan Madara: dia akan menyerahkan buku itu setelah waktunya habis, dan sebagai gantinya, Madara akan bertindak sebagai pengawal tidak resmi Natsume, yang dijuluki Nyanko-sensei. Dengan tujuan barunya untuk membebaskan mereka yang disegel oleh Reiko, hubungan Natsume dengan para youkai dan manusia perlahan-lahan mulai membaik.
