Siswa SMA Kaname Sudou menerima undangan dari teman sekelasnya untuk memainkan Darwin’s Game, sebuah game mobile yang belum pernah dia dengar. Namun, begitu dia membuka aplikasi tersebut, seekor ular hijau tiba-tiba muncul dari layar ponselnya dan menggigit lehernya, membuatnya pingsan. Terbangun di rumah sakit tanpa tanda-tanda gigitan ular, dia diberitahu oleh pihak sekolah untuk mengambil cuti di hari itu. Meskipun dia bingung dengan apa yang telah terjadi, dia menganggap pengalaman yang tidak nyata itu sebagai halusinasi dan menaiki kereta untuk pulang.
Sayangnya, rasa ingin tahunya menguasai dirinya dan dia menggunakan aplikasi tersebut sekali lagi. Karena aplikasi ini tampak seperti game pertarungan lainnya, Kaname menghela napas lega dan memutuskan untuk memulai pertandingan pertamanya. Namun, kejutan yang menyenangkan itu tidak berlangsung lama, karena lawan dalam game-nya tiba-tiba muncul tepat di depannya dan mencoba memburunya dengan pisau.
Saat dia berusaha keras untuk menyelamatkan diri, Kaname menggabungkan dua hal dan menyadari bahwa Darwin’s Game bukanlah permainan biasa, melainkan pertarungan brutal untuk bertahan hidup.
