Tanah milik penguasa samurai serakah Daigo Kagemitsu sedang sekarat, dan dia akan melakukan apa saja demi kekuasaan, bahkan meninggalkan Buddha dan membuat perjanjian dengan setan. Doanya dijawab oleh 12 iblis yang memberinya kekuatan yang dia inginkan dengan membantu pertumbuhan prefekturnya, tetapi ada harganya. Ketika putra pertama Kagemitsu lahir, anak laki-laki itu tidak memiliki anggota badan, hidung, mata, telinga, atau bahkan kulit – namun tetap saja, dia hidup.
Anak ini dibuang ke sungai dan dilupakan. Namun, seperti keberuntungan, dia diselamatkan oleh seorang tabib yang memberinya kaki palsu dan senjata, yang memungkinkannya untuk bertahan hidup dan menjaga dirinya sendiri. Anak laki-laki itu hidup dan tumbuh, dan meskipun dia tidak dapat melihat, mendengar, atau merasakan apa pun, dia harus mengalahkan iblis-iblis yang menjadikannya tumbal. Dengan kematian masing-masing iblis, dia mendapatkan kembali bagian dari dirinya yang menjadi haknya. Selama bertahun-tahun dia mengembara sendirian, sampai suatu hari seorang anak yatim piatu, Dororo, berteman dengannya. Sepasang orang terbuang yang tidak mungkin ini sekarang berjuang untuk kelangsungan hidup dan kemanusiaan mereka di dunia yang tak kenal ampun dan penuh dengan iblis.
