Makhluk hantu, makhluk purba yang dikenal sebagai Mushi terus menyebabkan perubahan misterius dalam kehidupan manusia. Mushishi yang berkelana, Ginko, terus berusaha untuk meluruskan situasi yang aneh dan meresahkan yang ditemuinya. Perputaran waktu, bayangan hidup, dan telepati adalah beberapa efek nyata dari gangguan Mushi, tetapi gejala yang lebih halus yang membutuhkan waktu bertahun-tahun untuk disadari juga menimbulkan kekhawatiran Ginko saat ia berpindah dari satu desa ke desa lainnya.
Melalui keadaan, Ginko telah menjadi penengah, menentukan mana Mushi yang merupakan berkah dan mana yang merupakan kutukan. Namun, garis yang ia buat bersifat subjektif. Beberapa pasiennya lebih suka menggunakan kekuatan baru mereka sampai mereka benar-benar termakan olehnya; yang lain mati-matian berusaha keras untuk membebaskan diri mereka dari penderitaan yang sebenarnya melindungi hidup mereka dari kehancuran. Mereka yang bertemu dengan Mushi harus belajar untuk menerima konsekuensi yang tampaknya mustahil atas tindakan mereka, dan menyembuhkan luka yang tidak mereka sadari. Jika tidak, mereka berisiko bertemu dengan takdir di luar pemahaman mereka.
