Dianggap aneh dan ditakuti oleh manusia, seiring berjalannya waktu, mereka yang cacat kemudian dikenal sebagai Mushi. Meskipun mereka tidak memiliki niat buruk terhadap manusia, banyak yang menderita akibat keberadaan dan sifat aneh mereka; mengeksploitasi Mushi tanpa memahaminya, bahkan tanpa sengaja, dapat menyebabkan bencana dan perselisihan bagi siapa pun yang terlibat. Mushishi Zoku Shou melanjutkan kisah Mushishi Ginko dalam perjalanannya untuk membantu dunia yang terlihat untuk hidup berdampingan dengan Mushi.
Selama perjalanannya, Ginko menemukan berbagai individu berbakat-mereka yang dikutuk oleh keadaan dan mereka yang mempertahankan simbiosis yang rapuh dengan Mushi-tak terelakkan menghadapi pertanyaan apakah manusia, yang berbakat maupun yang tersiksa, dapat mengelola tanggung jawab terhadap hal yang tidak terlihat. Selain itu, sebagai seorang Mushishi, Ginko harus belajar lebih banyak tentang makhluk-makhluk aneh ini dan memutuskan apakah dia memiliki hak untuk ikut campur dalam hubungan yang kompleks antara Mushi dan umat manusia.
