Setelah Makoto Naegi dan rekan-rekannya yang selamat melarikan diri dari Hope’s Peak Academy ke dunia luar, mereka segera bergabung dengan Future Foundation, sebuah organisasi yang didedikasikan untuk memerangi keputusasaan. Tepat ketika semuanya tampak membaik, Naegi ditangkap dan diadili karena pengkhianatan karena membela kelompok jahat Remnants of Despair. Berdiri di hadapan semua eksekutif Future Foundation, dia mendapati dirinya, bersama dengan Kyouko Kirigiri dan Aoi Asahina, menghadapi nasib yang tidak diketahui.
Masalah yang dihadapi semakin rumit ketika keamanan organisasi yang seharusnya tidak dapat ditembus diretas oleh wajah yang tidak asing lagi: Monokuma. Yang membuat Naegi ngeri, beruang mekanik itu segera mengumumkan dimulainya permainan pembunuhan baru, karena beberapa saat kemudian, korban pertama muncul sebagai sinyal keputusasaan untuk melanjutkan penaklukan brutalnya.
Naegi, Siswa Beruntung Tingkat SMA Super, sekali lagi harus mengungkap misteri saat rekan-rekan dan teman-temannya mulai berjatuhan di sekelilingnya. Namun, tidak ada lagi uji coba kelas; di antara 16 peserta yang putus asa, hanya ada satu pembunuh-dan kematian mereka berarti akhir dari permainan neraka ini.
